引言

传统观点认为毒性基团预选过滤对防止药物不良反应的发生很重要，但实际上盲目过滤毒性基团对药物的发展有很多弊端，目前针对毒性基团已经有很多处理的方法，此外不良反应还与诸多因素有关，可通过其他策略缓解。辉瑞药物化学专家Amit S. Kalgukar在JMC上综述了关于毒性基团在药物设计中处理方案。

毒性基团的概念

图1. 1982年华盛顿大学药学院Nelson教授提出药物代谢与药物毒性文章

图片来源JMC

毒性基团（structural alerts, toxicophores）是一类与药物不良反应相关的官能团或亚结构。早在1982年华盛顿大学药学院Sidney Nelson教授提出药物代谢与药物毒性关系，文章系统讨论了系列毒性基团在体内代谢转换为毒性化合物的例子，并引起大家关注。这些毒性基团也成为后续毒性基团的筛选过滤列表。

由于人们对反应性代谢物最终导致特异性不良反应（idiosyncratic adverse drug reactions，IADR）的机制了解甚少，因此在药物发现中经常接受的一种策略是规避策略，无论药物的益处如何，都必须在药物设计中进行毒性基团的筛选。本文讨论了几种常见的毒性基团（例如，苯胺，乙酰苯胺，肼，苯类和硝基芳香族化合物，五元杂芳族化合物，烯烃，炔烃，硫醇等），为进一步了解毒性基团与IADR的药关系提供了相关依据。

在临床前药物发现中消除毒性基团的方法及意义

1.反应性代谢物的捕获实验。通常方法是通过对药物进行适当的体外孵育并辅以亲核试剂“诱捕剂”来检查药物反应性中间体的形成。但是过程中产生的亲电反应性基团由于不稳定而无法被检测，因此，需要与亲核试剂一起捕获，并在培养过程中进行补充。“诱捕”方法的基本假设是被亲核试剂诱捕的毒性基团可作为蛋白质共价结合的替代物。

2.蛋白质共价结合测定。无论是体外体内获得的组织或血液或血浆中的研究，放射性标记化合物都可以促进蛋白质共价结合程度的测定。蛋白质共价结合数据指示了实验化合物在体外和体内条件下形成反应性代谢物的倾向。在肝细胞和体内获得的共价结合数据更有意义。

3.活性代谢物诱捕和蛋白质共价结合研究在药物发现中的价值。当存在毒性基团时，重要的是通过实验证明它们是否被代谢为反应性代谢物。对于反应性代谢物呈阳性的化合物，可以利用对反应物的结构（通常从反应性代谢产物与适当亲核试剂的稳定共轭物的质谱或NMR表征推论得出）来化学修饰反应性代谢产物的结构。在实际应用中，一种明智的做法是，在不牺牲药理活性与药代性质的前提下，尽可能使用非毒性基团替换毒性基团，这可以在后续研发与药物注册中省去关于毒性问题的解决。

毒性基团预先筛选的弊端

1.某些具有毒性基团特征的安全药物在代谢过程中并不会产生毒性基团，却被误认为是不安全药物。

2.某些具有显著效果的药物由于具有特定的毒性基团特征而不被接受。苯基取代基的生物活化会生成对苯二酚，邻苯二酚和相应的亲电子醌物种，也与有机溶剂苯的致癌性有关。实际上不可能从可用官能团的集合中除去未取代的苯环。

3.某些生物激活途径缺乏经典的毒性基团特征。导致毒性基团只有在极少数情况下才能观察到，并且难以一概而论。

4.供药物毒性基团筛选的系统或软件并不一定正确，从而可能会对药物造成错误的筛选。

5.在研究候选药物中消除毒性基团会减轻IADR风险的概念也不一定成立。

影响反应性代谢物毒性的因素

1.生物激活和排毒。活性代谢物捕获研究通常在含有NADPH和GSH的人肝微粒体中进行，仅能检查CYP酶的氧化生物活化作用。在几种情况下可以在人肝微粒体中观察到CYP依赖的代谢成反应性代谢物，但在体内母体化合物，反应性代谢物前体或反应性代谢物本身可以通过产生无毒产物的替代代谢途径有效地脱毒。这些体外体内观察结果指出了在生理相关基质中进行详细的后续研究以获得生物活性和解毒的重要性，从而减少在人肝中运行的活性代谢物中产生的假阳性微粒。此外，这些结果也提高了完全消除基于人肝微粒体的反应性代谢物分析的可能性，而将重点放在对所有代谢物的整体表征上。这需要在肝细胞系统中进行适当的分析验证。如果在原代肝细胞中检测到基于GSH的结合物，则可根据参与生物活性的酶，使用分离系统来执行判断活性代谢物可靠性的工作。因此，对动物研究中的药物处置途径和人类预期的药物处置途径的详细观察和分析，并结合反应性代谢物数据，将会是临床前药物选择的有效方法。