第三节 药物化学结构与药物代谢

大纲要求一、药物结构与第I相生物转化的规律 ★ ★ ★ ★1.含芳环、烯烃、炔烃类、饱和烃类药物第I相生物转化的规律2.含卤素的药物第I相生物转化的规律3.含氮原子(胺类、含硝基)药物第I相生物转化的规律4.含氧原子(醚类、醇类和羧酸类、酮类)药物第I相生物转化的规律5.含硫原子的硫醚S-脱烷基、硫醚S-氧化反应、硫羰基化合物的氧化脱硫代谢、亚砜类药物代谢的规律6.酯和酰胺类药物第I相生物转化的规律二、药物结构与第Ⅱ相生物转化的规律1.与葡萄糖醛酸的结合反应★ ★ ★ ★2.与硫酸的结合反应★ ★ ★ ★3.与氨基酸的结合反应★ ★ ★ ★4.与谷胱甘肽的结合反应★ ★ ★5.乙酰化结合反应★ ★ ★6.甲基化结合反应★ ★ ★

第I相生物转化(药物的官能团化反应):药物在体内的酶的作用下进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应。在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基、氨基等。第Ⅱ相生物结合(结合反应):是将第I相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。

一、药物结构与第I相生物转化的规律(一)含芳环的药物(氧化反应、芳环的羟基化)肝脏CYP450酶系催化

1.芳环上含供电子基团氧化生成酚的位置在对位或邻位2.芳环上含吸电子基团氧化生成酚的位置在间位3.含有两个芳环时，一般情况下只有一个芳环发生氧化如:苯妥英氧化成羟基苯妥英;保泰松转化为羟布宗。

4.含强吸电子基团芳环则不发生芳环的氧化如:可乐定和丙磺舒

5.立体结构对氧化的影响(1)如有空间位阻，通常氧化发生在空间位阻较小的位置。(2)立体异构氧化的产物有可能会不同如:华法林，(-)-S-华法林的主要代谢产物是芳环7-羟基化物，而华法林的(+)-R-异构体的代谢产物为侧链酮基的还原化合物。

(二)烯烃和炔烃(氧化反应)1.烯烃烯烃化合物比芳香烃的π键活性大，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。

烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者是和体内生物大分子如蛋白质、核酸等进行烷基化反应，而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。例如黄曲霉素B1(aflatoxin B1)经代谢后生成环氧化合物，该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物，是该化合物致癌的分子机制。

2.炔烃(1)炔键的碳原子是端基碳原子，则形成烯酮中间体，该烯酮可能被水解生成羧酸，也可能和蛋白质进行亲核性烷基化反应

(2)炔键的碳原子是非端基碳原子，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生N-烷基化反应，这种反应使酶不可逆的去活化。如甾体化合物炔雌醇则会发生这类酶去活化作用。

(三)含饱和碳原子的药物1.长碳链的烷烃(氧化)(1)ω-和ω-1氧化