《国家中长期教育改革和发展规划纲要》(2010-2020年)指出，要遵循教育规律和人才成长规律，深化教育教学改革，创新教育教学方法，探索多种培养方式，形成各类人才辈出、拔尖创新人才不断涌现的局面。培养创新型人才是大学在人才培养上的突出特征，也是时代赋予的重要使命[1]。药学是以实践为基础的一门学科，实践教学是培养药学创新人才实验技能、科学思维、创新能力的最有效方法[2]。

药物化学是药学相关专业的专业必修课，实践教学显得尤为重要。药物化学建立在多种化学学科和生命科学学科基础上研究药物结构、理化性质、合成方法、构效关系、体内代谢及新药开发途径的综合性学科[3]。该学科涉及知识广、实践性强，药物化学实验教学既是理论联系实际的重要环节，又是培养学生动手能力和创新能力的重要途径。贵州医科大学药学专业创立于1973年，同年设立了药物化学学科，至今已近45年，目前是我校重点建设学科。近年，经济社会的快速发展对药物化学学科教学的发展提出了新的要求，对学生的创新与科研能力，综合知识运用能力的要求日益增高。我校药物化学学科在长期发展过程中形成自己的办学特色，但也存在一些问题，比如实验项目开设少且为验证性实验，综合性、设计性实验少，不仅影响学生对实验的积极性、主动性和创造性，也与专业培养目标偏离较大。

对乙酰氨基酚，化学名为N-(4-羟基苯基)乙酰胺，商品名为扑热息痛，该药物是临床常用的解热镇痛药。由于扑热息痛水溶性小，临床只能口服服用，其注射剂存在刺激性和患者顺应性差等缺点[4]。临床上广泛应用的注射用解热镇痛药安乃近有严重的过敏反应，其注射剂已趋于淘汰[5]。目前临床上还没有一种更好的注射用解热镇痛药物来代替安乃近，因此，设计扑热息痛前药以用于注射剂具有重要意义。本教研室经研究决定，在我校2016级药学本科班开设药物化学设计性实验-对乙酰氨基酚前药的设计与合成。将全班85人，分成8个小组，每个组独立进行文献查阅、资料收集、小组讨论并PPT汇报、学科组教师评议，最后确立最优方案并进行实施。通过该设计实验充分调动学生的积极性、主动性和创造性，将课堂理论知识有效运用实践中，理论与实践的有效结合，提高教学效果。

1实验预习

本环节按分组进行，组内分工协作。要求学生通过学校的数字图书馆资源(中国知网(CNKI)、万方、维普、Wiley及ScienceDirect等)查阅文献，提出设计思路、规划合成路线、列出相关实验步骤和实验试剂、附上文献资料(要求10篇左右)，最后将整个方案制作成课件。

1.1 设计方案及可行性评议

药化学科组全体教师(教授1人，副教授5人，讲师2人)对以上各小组提出的设计方案，从设计思路、合成路线、反应条件等多方面进行可行性评议。该环节以课堂教学的方式进行，每组指定1名学生进行汇报，组内成员协助回答老师提问，组外其他学生也可参与到讨论当中。学生汇报的8种方案如下：

1.2 方案一：扑热息痛-丙氨酰谷氨酰胺盐酸盐前药的设计

将含酚羟基类水溶性差的药物与氨基酸缩合，利用氨基酸可成盐的特性来制备前药，是前药设计的重要方式之一。由人体两种必须氨基酸丙氨酸与谷氨酰胺缩合而成的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺是人体肠道外营养的重要组成部分[6]，具有性质稳定、安全无毒等特点，可作为氨基酸供体用于前药设计。方案一的设计合成路线如图1，首先合成脂肪氨基保护的N-Boc-L-丙氨酰-L谷氨酰胺(2)，随后与对乙酰氨基酚缩合、脱保护及成盐即得扑热息痛-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(6)。

图1 扑热息痛-丙氨酰谷氨酰胺盐酸盐的合成路线Fig.1 The synthetic route of paracetamol-alanyl-glutamine hydrochloride

该方案的优点是原料便宜易得，且前药分子6的水溶性可显著改善。6水解后得到扑热息痛及L-丙氨酰-L-谷氨酰胺分子体内安全无毒，并可作为病人的营养补充成分。缺点是反应路线偏长，需经四步转化反应，略为繁琐。

1.3 方案二：扑热息痛-哌啶乙酸酯盐酸盐前药的设计

图2 扑热息痛-哌啶乙酸酯盐酸盐的合成路线Fig.2 The synthetic route of 4-acetamidophenyl 2-(piperidin-1-yl)acetate hydrochloride

该方案借鉴盐酸丙帕他莫的设计思想[7]，将分子末端的二乙氨基关环成哌啶环，经氯乙酰化、氨化及成盐等三步反应得到前药分子扑热息痛-哌啶乙酸酯盐酸盐(9)。合成路线如图2所示。