现代药化药理学研究对肾性蛋白尿治疗的启发
0 引言
随着时代的进步,对肾性蛋白尿的认识已进入到分子水平。在治疗上,现代医学目前尚未发现特异性治疗药物,主要以血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、糖皮质激素和免疫抑制剂等药物为主,此类药物具有一定副作用,限制了应用范畴。而中医药在治疗肾性蛋白尿方面疗效确切,毒副作用小,具有独特的优势。本文基于现代药化、药理学研究,对“中西医结合”治疗肾性蛋白尿的思路及方法作一探讨,以期建立新的诊疗理念和辨治方法。
1 肾性蛋白尿的发病机制
肾性蛋白尿根据病变部位分为肾小球性、肾小管性和混合性。肾小球性蛋白尿与肾小球滤过膜密切相关,滤过膜由毛细血管内皮细胞、基底膜和足细胞构成,共同形成滤过的机械屏障和电荷屏障。肾小球毛细血管间有系膜组织,包括系膜细胞和基质,起支撑肾小球毛细血管丛、调节肾小球滤过率、修补基底膜、清除异物和基底膜代谢产物等作用。多数肾小球疾病属免疫介导性炎症疾病,一般认为,免疫机制(体液免疫和细胞免疫)是肾小球疾病的始发机制,在此基础上通过炎症介导系统(炎症细胞和炎症介质)引起炎症反应,导致肾小球损伤,出现蛋白尿;肾小管性蛋白尿与肾小管重吸收能力下降有关。生理状态下,肾小管上皮细胞通过“胞饮”作用,能将肾小球滤过的原尿中98%的蛋白重吸收。当肾小管受到损伤时,重吸收能力下降,出现以小分子量蛋白(β-微球蛋白、α-微球蛋白)为主的蛋白尿;混合性蛋白尿是肾脏病变同时累及肾小球、肾小管时产生的蛋白尿,各分子量蛋白所占比例因不同部位损伤程度不同而有所差异。
2 中医药治疗肾性蛋白尿的现代药化、药理学研究
中医药治疗肾性蛋白尿方药众多、经验丰富、疗效满意。古代医家常用清热利湿泄浊之萆薢、石菖蒲、黄柏、茵陈、滑石、车前子;健脾敛精固摄之茯苓、山药、党参、黄芪、白术、益智仁、龙骨、金樱子、莲子、芡实、桑螵蛸;升清降浊之升麻、柴胡;滋养肾阴之熟地、山茱萸、枸杞;温补肾阳之附子、菟丝子、肉桂、补骨脂等[1]。现代医家赵绍琴教授常用丹参、丹皮、茜草、紫草、赤芍、紫花地丁、大蓟、小蓟、生地榆、白头翁凉血化瘀[2]。刘光珍教授常用川芎,地龙、僵蚕、鸡血藤活血通络;莪术、水蛭、穿山龙、鬼箭羽、白花蛇舌草、土鳖虫化瘀消癥[3]。中医药治疗肾性蛋白尿疗效突出,但其作用靶点尚不明确,并且在立法上,众说纷纭,有健脾补肾法、凉血化瘀法、清热利湿法、软坚消癥法、疏调三焦法等等,难以达到精准治疗的要求。因此,有关肾性蛋白尿的中医药临床及基础研究引起众多学者关注,结合现代药化、药理学,首先以“有效药物→有效部位→有效成分”的模式明确有效物质,然后以动物模型为基础观察用药前后病理、化验指标的变化,探索药物作用机理。现就目前研究状况综合论述,根据有效成分的种类,分述如下。
2.1 多糖类
多糖即多聚糖,是由10 个以上单糖通过糖苷键聚合形成的一种天然生物大分子。枸杞多糖是枸杞的主要水溶性多糖之一,具有抗氧化生物活性[4]。李菁菁[5]通过研究发现枸杞多糖可通过增强肾脏组织的抗氧化能力,从而抑制NF-kB 信号通路活化,下调炎症因子的表达,减轻肾小球的损伤,进而减少尿蛋白。苏贵龙等[6]采用益生菌对黄芪根、茎、叶进行发酵提取,发现在黄芪根部可提取更高含量的黄芪多糖。黄洁等[7]发现在高糖刺激下,黄芪多糖可上调肾小球足细胞nerphrin 表达,降低desmin 表达,且成时间依赖性,可能是黄芪多糖治疗糖尿病肾病蛋白尿的作用靶点。山药多糖是从山药块茎中分离、提取的有效成分之一,孙设宗等研究发现山药多糖可对抗自由基的生成和清除自由基,降低肾脏丙二醛含量,具有抗氧化作用[8]。茯苓作为一种菌类,其菌核的主要成分是茯苓多糖,张慧儒等证实茯苓多糖作用于2 型糖尿病肾病大鼠,可减少肾间质纤维化数目,降低24h 尿蛋白定量[9]。黄连多糖是黄连的主要水溶性成分之一,周东月等[10]实验研究表明黄芪多糖可抑制氧化应激及炎症反应,减轻糖尿病大鼠肾损伤的病理改变,减少尿蛋白定量。佟双喜等[11]研究发现当归多糖对糖尿病大鼠肾损伤组织具有保护作用。
2.2 苷类
苷类,又称甙类,是由糖或糖衍生物的端基碳原子与另一类非糖物质(成为苷元、配基或甙元)连接形成的化合物。从白芍中分离提取的白芍总苷能在一定程度上改善阿霉素引起的肾损害,其作用机制可能与调节其免疫功能,平衡细胞因子的产生有关[12]。栀子的有效成分是栀子苷,实验证明栀子苷可减轻氧化应激对肾脏组织的损伤,降低转化生长因子-β1 和Smad-2 蛋白的表达,改善肾间质纤维化[13]。戴新新[14]揭示了地黄叶总苷可通过调控TGF-β/smad 信号通路发挥其肾脏保护作用。许慧琴等[15]观察到山茱萸环烯醚萜总苷能抑制糖尿病大鼠肾皮质糖化终产物的形成,使其受体mRNA 表达水平下降 ,具有减轻糖尿病肾病变的作用。此外,在肾病和风湿病领域广泛应用的雷公藤多苷,具有强效免疫抑制作用,可有效减少尿蛋白。